Declive del NAD+: Por Qué Tus Células Se Quedan Sin Combustible Después de los 40

Hay una molécula dentro de cada célula de tu cuerpo que es esencial para la vida misma. Para la mediana edad, has perdido la mitad. La carrera por restaurarla se ha convertido en una de las historias más importantes de la ciencia de la longevidad.

Si tu cuerpo fuera una fábrica, el NAD+ sería la electricidad. Sin él, nada funciona. Tus células no pueden producir energía. Tu ADN no puede repararse. Cientos de enzimas críticas se detienen por completo. La vida misma se vuelve imposible.

NAD+ — abreviatura de nicotinamida adenina dinucleótido — es una coenzima presente en cada célula viva. No es opcional. No es algo agradable de tener. Es fundamentalmente necesario para la vida.

Y aquí está el problema: se te está acabando.

A los 40 años, tus niveles de NAD+ han caído aproximadamente un 50% en comparación con los veinte. A los 60, el declive es aún más pronunciado. Esto no es una curiosidad bioquímica menor — ahora se considera uno de los principales impulsores del envejecimiento, vinculado a todo, desde la fatiga y el deterioro cognitivo hasta las enfermedades cardíacas y la neurodegeneración.

La industria de los suplementos lo ha notado. NMN y NR — dos moléculas que prometen aumentar el NAD+ — se han convertido en los productos más populares del mercado de la longevidad. Pero, ¿la ciencia realmente respalda el bombo publicitario?

Vamos a averiguarlo.

Qué hace realmente el NAD+

El NAD+ tiene muchas funciones, pero sus tres roles más importantes son:

1. Producción de energía

Cada célula de tu cuerpo produce energía a través de un proceso que involucra a tus mitocondrias — las pequeñas centrales eléctricas dentro de cada célula. El NAD+ es absolutamente esencial para este proceso. Actúa como un transportador de electrones, llevando electrones a través de la maquinaria metabólica que convierte los alimentos en ATP (adenosín trifosfato), la moneda energética universal de la vida.

Sin suficiente NAD+, las mitocondrias no pueden producir energía eficientemente. Las células se vuelven lentas. Los órganos rinden por debajo de su capacidad. Lo sientes como fatiga, niebla mental y capacidad física reducida — síntomas que muchas personas descartan como "simplemente envejecer".

2. Reparación del ADN

Tu ADN recibe miles de impactos cada día — por radiación UV, estrés oxidativo, subproductos metabólicos y simples errores de replicación. Tu cuerpo tiene sistemas de reparación sofisticados para arreglar este daño, y una de las enzimas de reparación más importantes se llama PARP (poli ADP-ribosa polimerasa).

PARP requiere NAD+ para funcionar. Cada vez que repara una rotura del ADN, consume NAD+ en el proceso. A medida que envejecemos, el daño al ADN se acumula, PARP trabaja horas extra y el NAD+ se agota más rápido de lo que puede reponerse. Es un círculo vicioso: más daño → más reparación necesaria → menos NAD+ → menos capacidad de reparación → más daño acumulado.

3. Activación de las sirtuinas

Aquí es donde el NAD+ entra en el centro de atención de la longevidad. Las sirtuinas son una familia de siete proteínas (SIRT1 a SIRT7) que regulan una amplia gama de procesos celulares: expresión génica, inflamación, resistencia al estrés, función mitocondrial y metabolismo. A veces se les llama "genes de la longevidad" porque su activación se asocia consistentemente con vidas más largas y saludables en distintas especies.

Cada sirtuina requiere NAD+ para funcionar. Sin NAD+, no hay actividad de sirtuinas. Así de simple.

David Sinclair, genetista de la Facultad de Medicina de Harvard, ha construido gran parte de su carrera en torno a la idea de que la disminución de los niveles de NAD+ lleva a una disminución de la actividad de las sirtuinas, lo que a su vez impulsa muchos aspectos del envejecimiento. El trabajo de su laboratorio ha sido fundamental para llevar la biología del NAD+ a la corriente principal — aunque también ha sido objeto de considerable controversia, a la que llegaremos.

Por qué el NAD+ disminuye con la edad

Si el NAD+ es tan importante, ¿por qué el cuerpo deja que baje? Hay varios mecanismos en juego:

CD38: El devorador de NAD+

CD38 es una enzima que se vuelve más activa con la edad, particularmente en el contexto de la inflamación crónica. CD38 es uno de los consumidores más voraces de NAD+ en el cuerpo. A medida que la inflamación aumenta con la edad (el "inflammaging" que vemos en muchos procesos de envejecimiento), los niveles de CD38 suben, y esencialmente devora tu suministro de NAD+.

La investigación ha demostrado que CD38 puede ser responsable de la mayor parte del declive de NAD+ relacionado con la edad. En estudios con ratones, bloquear CD38 restaura dramáticamente los niveles de NAD+ en tejidos envejecidos — sugiriendo que el declive no se debe a que el cuerpo no pueda producir NAD+, sino a que se consume más rápido de lo que puede producirse.

Aumento del daño al ADN

Como se mencionó, la reparación del ADN por PARP consume NAD+. Más daño = más consumo. Dado que el daño al ADN se acumula con la edad, el NAD+ se gasta más rápido en personas mayores.

Disminución de la síntesis

El cuerpo produce NAD+ a través de varias vías, y la eficiencia de estas vías parece disminuir con la edad. Las enzimas involucradas en la síntesis de NAD+ se vuelven menos activas, y las moléculas precursoras necesarias para construir NAD+ pueden volverse menos disponibles.

Inflamación crónica

La inflamación no solo activa CD38 — también impulsa el consumo de NAD+ a través de otras vías y aumenta el estrés oxidativo, lo que crea más daño al ADN, que consume más NAD+. Todo está conectado.

La estrategia para aumentar el NAD+: NMN vs NR

No puedes simplemente tomar una pastilla de NAD+. El NAD+ es una molécula grande que no cruza fácilmente las membranas celulares ni sobrevive la digestión intacta. Así que los investigadores se han enfocado en moléculas precursoras — bloques de construcción más pequeños que el cuerpo puede absorber y luego convertir en NAD+ dentro de las células.

Dos precursores dominan la conversación:

NMN (Mononucleótido de nicotinamida)

El NMN está a un paso del NAD+ en la vía de biosíntesis. La idea es simple: dale NMN al cuerpo, y puede convertirlo rápidamente en NAD+.

El estudio clave en humanos: En 2021, Yoshino y colegas publicaron los resultados de un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, de suplementación con NMN en mujeres posmenopáusicas prediabéticas (PMID: 33888596). Las participantes tomaron 250 mg de NMN diarios durante 10 semanas. Los resultados mostraron:

Mejora en la sensibilidad a la insulina en el músculo esquelético (aproximadamente un 25% de mejora)
Aumento de metabolitos de NAD+ en sangre
Cambios en la expresión génica muscular consistentes con una mejor función metabólica

El estudio fue pequeño (25 participantes), pero estaba bien diseñado y proporcionó la primera evidencia rigurosa de que el NMN oral podría tener efectos metabólicos significativos en humanos.

Sin embargo — y esto es importante — el estudio no mostró mejoras dramáticas que cambiaran la vida. Las participantes no se sintieron de repente 20 años más jóvenes. Los efectos fueron medibles pero modestos, y se enfocaron en un parámetro metabólico específico en una población específica.

NR (Ribósido de nicotinamida)

El NR es otro precursor del NAD+, a dos pasos del NAD+ en la vía de síntesis. Ha estado disponible comercialmente más tiempo que el NMN (vendido principalmente bajo la marca Niagen por ChromaDex) y tiene más datos publicados de ensayos en humanos.

El estudio clave en humanos: Martens y colegas publicaron en 2018 un ensayo de suplementación con NR en adultos sanos de mediana edad y mayores (PMID: 29599478). Los participantes tomaron 1000 mg de NR diarios durante seis semanas. Los resultados mostraron:

Los niveles de NAD+ aumentaron aproximadamente un 60% en sangre
La presión arterial mostró una tendencia a la reducción (especialmente en aquellos con presión basal ligeramente elevada)
El suplemento fue bien tolerado sin efectos secundarios graves

Al igual que el estudio de NMN, los efectos fueron reales pero modestos. El NR elevó con éxito los niveles de NAD+, pero los beneficios clínicos fueron sutiles.

NMN vs NR: ¿Cuál es mejor?

Esta es la pregunta del millón, y la respuesta honesta es: todavía no lo sabemos.

Los argumentos científicos para cada uno:

A favor del NMN: Está un paso más cerca del NAD+ en la vía bioquímica, por lo que la conversión debería ser más eficiente. Algunos estudios en animales muestran que eleva el NAD+ más efectivamente en ciertos tejidos. David Sinclair toma personalmente NMN y lo ha defendido públicamente.

A favor del NR: Tiene más datos de ensayos clínicos en humanos. Ha estado disponible más tiempo como suplemento comercial. Es la molécula en la que ChromaDex ha invertido fuertemente en investigación.

La controversia: Ha habido una rivalidad significativa entre los campos del NMN y el NR. ChromaDex (que vende NR) y David Sinclair (que ha estado asociado con compañías de NMN) han estado involucrados en demandas y disputas públicas. Esta rivalidad comercial ha enturbiado desafortunadamente las aguas científicas, dificultando que los consumidores obtengan información imparcial.

La realidad práctica: tanto NMN como NR elevan los niveles de NAD+ en humanos. Ninguno ha demostrado beneficios clínicos dramáticos en ensayos rigurosos todavía. Las diferencias entre ellos pueden importar menos que el hecho de que la restauración del NAD+ en sí — como sea que se logre — puede ser beneficiosa.

¿Qué hay de la niacina y la niacinamida?

Vale la pena señalar que la niacina (vitamina B3) y la niacinamida (nicotinamida) también son precursores del NAD+ — y han estado disponibles como suplementos baratos durante décadas.

Entonces, ¿por qué la emoción por NMN y NR?

El argumento es que la niacina y la niacinamida tienen limitaciones: la niacina causa un enrojecimiento incómodo a dosis altas, y la niacinamida puede inhibir las sirtuinas a concentraciones elevadas (lo que contrarrestaría el propósito de elevar el NAD+). Se supone que NMN y NR evitan estos problemas.

Sin embargo, algunos investigadores argumentan que la niacinamida barata a dosis moderadas (alrededor de 250-500 mg) puede ser casi tan efectiva para elevar el NAD+ como los suplementos mucho más caros de NMN y NR. No se ha realizado un ensayo de comparación directa, pero es una pregunta válida que vale la pena considerar — especialmente cuando los suplementos de NMN pueden costar $50-100+ por mes mientras que la niacinamida cuesta centavos.

El factor Sinclair

Ninguna discusión sobre NAD+ está completa sin abordar el papel de David Sinclair en popularizar la ciencia.

Sinclair es profesor de genética en la Facultad de Medicina de Harvard y una de las voces más prominentes en la ciencia de la longevidad. Su libro de 2019 Lifespan: Why We Age — And Why We Don't Have To (Esperanza de vida: Por qué envejecemos — y por qué no tenemos que hacerlo) llevó el NAD+, las sirtuinas y el NMN a una audiencia masiva.

Las contribuciones de Sinclair a la ciencia son genuinas y significativas. Su laboratorio ha producido investigaciones importantes sobre sirtuinas, metabolismo del NAD+ y envejecimiento. Su "Teoría de la Información del Envejecimiento" — la idea de que el envejecimiento es fundamentalmente una pérdida de información epigenética — es una hipótesis científica seria que ha generado investigación productiva.

Sin embargo, Sinclair también ha sido criticado por:

Exagerar los resultados. Algunas de las afirmaciones hechas en su libro y apariciones en medios van más allá de lo que los datos publicados respaldan. Los estudios en animales que muestran efectos dramáticos de rejuvenecimiento no se traducen automáticamente a humanos.
Conflictos de interés. Sinclair tiene intereses financieros en varias compañías relacionadas con NAD+ y suplementos de longevidad. Aunque los divulga, los críticos argumentan que inevitablemente influyen en sus mensajes públicos.
El precedente del resveratrol. Anteriormente en su carrera, Sinclair promovió el resveratrol (un compuesto del vino tinto) como activador de sirtuinas con propiedades antienvejecimiento. Después de un bombo enorme, el resveratrol en gran medida no cumplió su promesa en estudios humanos. Algunos investigadores temen que la historia del NAD+ pueda seguir una trayectoria similar.

Nada de esto significa que la ciencia del NAD+ esté equivocada. Pero sí significa que los consumidores deben ser cautelosos con las afirmaciones que superan la evidencia.

El panorama general: NAD+ en contexto

El declive del NAD+ es real y probablemente contribuye al envejecimiento. Pero es importante entenderlo en contexto:

El declive del NAD+ es tanto un síntoma como una causa. Gran parte del declive del NAD+ proviene de la inflamación crónica (vía CD38) y el daño acumulado al ADN — que a su vez son impulsados por factores de estilo de vida, exposiciones ambientales y otros procesos de envejecimiento. Simplemente aumentar el NAD+ sin abordar estas causas raíz puede ser como llenar el tanque de gasolina mientras el auto tiene una fuga de combustible.

El ejercicio aumenta el NAD+ de forma natural. La actividad física regular aumenta la actividad de NAMPT, una enzima clave en la síntesis de NAD+. El ejercicio aeróbico en particular ha demostrado aumentar los niveles de NAD+ en el tejido muscular. El ejercicio puede ser el potenciador de NAD+ más efectivo disponible — y es gratis.

La restricción calórica y el ayuno también ayudan. Como con muchas vías de longevidad, la restricción calórica activa las vías de síntesis de NAD+ y aumenta la actividad de las sirtuinas. El ayuno intermitente puede tener efectos similares (aunque menores).

Qué significa esto para ti

La biología del NAD+ es una de las áreas más activas en la investigación de la longevidad. Esto es lo práctico ahora:

El ejercicio es tu mejor potenciador de NAD+. El ejercicio aeróbico regular (más de 150 minutos por semana de actividad moderada) ha demostrado aumentar los niveles de NAD+ y mejorar la función mitocondrial — con un perfil de efectos secundarios de "todo lo demás en tu salud también mejora".

Si quieres probar suplementos, controla tus expectativas. NMN (250-500 mg/día) y NR (300-1000 mg/día) son generalmente seguros para la mayoría de las personas. Probablemente elevarán tus niveles de NAD+. Si esto se traduce en mejoras significativas en cómo te sientes o cómo envejeces, todavía es incierto. Considéralos como potencialmente útiles pero no probados.

No ignores las alternativas baratas. La niacinamida (250-500 mg/día) puede elevar el NAD+ a una fracción del costo. No tendrá el mismo bombo de marketing, pero la bioquímica es sólida.

Aborda las causas raíz del declive del NAD+. Reduce la inflamación crónica a través de la dieta (alimentos integrales, omega-3, minimizar alimentos procesados), ejercicio, sueño y manejo del estrés. Estas estrategias reducen la actividad de CD38 y ralentizan el consumo de NAD+ — trabajando en el lado de la demanda en lugar de solo en el lado de la oferta.

Sé escéptico con las afirmaciones milagrosas. Cualquiera que te diga que un suplemento de NAD+ va a "revertir el envejecimiento" o "hacerte 20 años más joven" te está vendiendo algo. La ciencia real es prometedora pero matizada. Los beneficios clínicos significativos en humanos aún quedan por demostrarse definitivamente.

Sigue la investigación. Varios ensayos humanos más grandes y a largo plazo de NMN y NR están en curso. En los próximos años, deberíamos tener datos mucho mejores sobre si los suplementos que potencian el NAD+ ofrecen beneficios significativos para la salud.

Tus células se están quedando sin combustible. La pregunta es si verter más NAD+ es la respuesta — o si la verdadera solución es mantener el motor que lo usa. La apuesta inteligente dice: haz ambas cosas.

Fuentes

Yoshino, J., Baur, J.A., & Imai, S.I. (2018). NAD+ intermediates: the biology and therapeutic potential of NMN and NR. Cell Metabolism, 27(3), 513–528. PMID: 29249689. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29249689/
Yoshino, M., Yoshino, J., Kayser, B.D., et al. (2021). Nicotinamide mononucleotide increases muscle insulin sensitivity in prediabetic women. Science, 372(6547), 1224–1229. PMID: 33888596. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33888596/
Martens, C.R., Denman, B.A., Mazzo, M.R., et al. (2018). Chronic nicotinamide riboside supplementation is well-tolerated and elevates NAD+ in healthy middle-aged and older adults. Nature Communications, 9(1), 1286. PMID: 29599478. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29599478/
Camacho-Pereira, J., Tarragó, M.G., Chini, C.C.S., et al. (2016). CD38 dictates age-related NAD decline and mitochondrial dysfunction through an SIRT3-dependent mechanism. Cell Metabolism, 23(6), 1127–1139. PMID: 27304511. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27304511/
Imai, S.I., & Guarente, L. (2014). NAD+ and sirtuins in aging and disease. Trends in Cell Biology, 24(8), 464–471. PMID: 24786309. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24786309/
Rajman, L., Chwalek, K., & Bhatt, D.P. (2018). Therapeutic potential of NAD-boosting molecules: the in vivo evidence. Cell Metabolism, 27(3), 529–547. PMID: 29514064. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29514064/